تتطلب العمليات الخلوية والفسيولوجية المعقدة في الكائنات الحية تنظيمًا مضبوطًا بدقة على المستوى الجزيئي من أجل ضمان قدرة حيوان أو نبات على التكيف ، على سبيل المثال ، للموئل. لهذا الغرض ، هناك العديد من الجزيئات التي تتدخل في عمليات مثل الاتصال الخلوي أو التمثيل الغذائي أو انقسام الخلايا. أحد هذه الجزيئات هو البروتين كالموديولينوالتي ، بمساعدة الكالسيوم ، تؤثر على وظيفة العديد من البروتينات الأخرى النشطة بيولوجيًا.
ما هو كالودولين؟
الكالمودولين هو بروتين منظم داخل الخلايا يربط أيونات الكالسيوم. بسبب هيكلها ، فهي تنتمي إلى مجموعة بروتينات اليد EF. شكل الكالمودولين ، الذي يتكون من 148 حمض أميني وطوله 6.5 نانومتر ، يشبه الدمبل. تبلغ الكتلة الجزيئية لجزيء البروتين حوالي 17 كيلو دالتون.
نظرًا لوظيفته البيولوجية في نقل الإشارات داخل الخلايا ، يمكن أيضًا تصنيف كالمودولين على أنه رسول ثانٍ ، أي مادة رسول ثانوية ، ومع ذلك ، فهي ليست نشطة إنزيمياً. يوجد في المجالين الكرويين للبروتين شكلين حلزونيين حلزونيين على مسافة 1.1 نانومتر ، ويمكن ربط ما مجموعه أربعة أيونات الكالسيوم. يُعرف هذا الهيكل باسم يد EF. ترتبط هياكل EF-hand بروابط هيدروجينية بين صفائح بيتا المضادة للتوازي من الكالودولين.
الوظيفة والتأثير والمهام
يحتاج Calmodulin إلى ثلاثة إلى أربعة أيونات الكالسيوم المقيدة لكل جزيء ليكون نشطًا. في حالة التنشيط ، يشارك مجمع الكالسيوم والكالموديولين المتكون في تنظيم عدد كبير من المستقبلات والإنزيمات والقنوات الأيونية مع مجموعة متنوعة من الوظائف. تشمل الإنزيمات المنظمة فوسفاتيز كالسينيورين ، الذي يلعب دورًا مهمًا في تنظيم الاستجابة المناعية ، و سينثاز أكسيد النيتريك البطاني (eNOS) ، الذي ينتج أكسيد النيتروجين ، والذي يستخدم من بين أشياء أخرى لاسترخاء العضلات الملساء وبالتالي لتوسيع الأوعية الدموية.
في التركيزات المنخفضة من الكالسيوم ، يتم تنشيط إنزيم الأدينيلات (AC) أيضًا ، بتركيزات عالية من الكالسيوم ، من ناحية أخرى ، النظير الإنزيمي ، فسفودايستراز (PDE). بهذه الطريقة ، يتم تحقيق تسلسل زمني للآليات التنظيمية: مبدئيًا ، يحدد التيار المتردد مسار إشارة متحرك عبر إنتاج AMP الدوري (cAMP) ، ثم يتم إيقاف هذا مرة أخرى بواسطة PDE الخصم عبر تدهور cAMP. ومع ذلك ، فإن التأثير التنظيمي للكالودولين على كينازات البروتين مثل CaM kinase II أو myosin light chain kinase (MLCK) ، والذي سيتم شرحه بمزيد من التفصيل أدناه ، معروف بشكل خاص.
يمكن لـ CAMKII ربط بقايا الفوسفات ببروتينات مختلفة وبالتالي التأثير على استقلاب الطاقة ونفاذية الأيونات وإطلاق النواقل العصبية من الخلايا. تم العثور على CAMKII بتركيزات عالية بشكل خاص في الدماغ ، حيث يلعب دورًا مهمًا في اللدونة العصبية ، أي جميع عمليات التعلم. لكن الكودوديولين لا غنى عنه أيضًا لعمليات الحركة. في حالة الراحة ، يكون تركيز أيونات الكالسيوم في الخلية العضلية منخفضًا جدًا وبالتالي يكون الكالودولين غير نشط. ومع ذلك ، إذا كانت الخلية العضلية متحمسة ، يتدفق الكالسيوم إلى بلازما الخلية ، وكعامل مساعد ، يحتل أربعة مواقع الارتباط في كالمودولين.
يمكن أن يؤدي هذا الآن إلى تنشيط سلسلة كيناز الميوسين الخفيفة ، والتي تنقل الألياف الانقباضية في الخلية وبالتالي تتيح تقلص العضلات. الإنزيمات الأخرى الأقل شهرة والتي تخضع لتأثير الكالمودولين هي جوانيلات سيكلاز و Ca-Mg-ATPase و phospholipase A2.
التعليم والوقوع والخصائص والقيم المثلى
يحدث الكالمودولين في جميع حقيقيات النوى ، والتي تشمل جميع النباتات والحيوانات والفطريات ومجموعة الكائنات الأميبية. نظرًا لأن جزيء الكالودولين في هذه الكائنات عادة ما يتم بناؤه بطريقة مماثلة نسبيًا ، يمكن افتراض أنه بروتين تطوري قديم جدًا ظهر في مرحلة مبكرة.
كقاعدة عامة ، يوجد الكالودولين بكميات كبيرة نسبيًا في بلازما الخلية. في العصارة الخلوية للخلايا العصبية ، على سبيل المثال ، يكون التركيز المعتاد حوالي 30-50 ميكرومتر ، أي 0.03-0.05 مول / لتر. يتكون البروتين أثناء النسخ والترجمة باستخدام جين CALM ، والذي يوجد منه ثلاثة أليلات معروفة حتى الآن ، والتي يشار إليها باسم CALM-1 و CALM-2 و CALM-3.
الأمراض والاضطرابات
هناك بعض المواد الكيميائية التي يمكن أن يكون لها تأثير مثبط على كالمودولين وبالتالي تُعرف باسم مثبطات الكالودولين. في معظم الحالات ، يعتمد تأثيرها المثبط على حقيقة أنها تنقل الكالسيوم من الخلية وبالتالي تزيله من الكالودولين ، والذي يكون موجودًا في حالة الخمول فقط.
تشمل هذه المواد المثبطة ، على سبيل المثال ، W-7. بالإضافة إلى ذلك ، فإن بعض أدوية الفينوثيازين المؤثرات العقلية تثبط كالمودولين. وبقدر اتساع الوظائف التنظيمية للكالموديولين ، فإن العيوب والاضطرابات التي يمكن تصورها متنوعة جدًا عندما يتعذر تنشيط البروتين بواسطة الكالسيوم العامل المساعد وتكون الإنزيمات المستهدفة المنظمة نفسها أقل نشاطًا. التنشيط غير الكافي لـ CAMKII ، على سبيل المثال ، يمكن أن يؤدي إلى الحد من اللدونة العصبية ، والتي تشكل الأساس لعمليات التعلم.
يقلل تنشيط MLCK من تقلص العضلات ، مما قد يؤدي إلى اضطرابات الحركة. إن قلة تنشيط إنزيم الكالسينيورين بسبب نقص الكالمودولين من شأنه أن يؤثر على الاستجابة المناعية للجسم ويؤدي تنشيط أقل لـ eNOs إلى انخفاض تركيزات NO. يتسبب هذا الأخير بشكل أساسي في حدوث مشكلات حيث من المفترض أن يمنع أكسيد النيتريك تخثر الدم غير المرغوب فيه ويوسع الأوعية بغرض تحسين الدورة الدموية. ومع ذلك ، يجب أيضًا الإشارة في هذه المرحلة إلى أن مستشعر الكالسيوم فيرترينين يمكنه تولي الوظائف البيولوجية للكالموديولين في ظل ظروف معينة وبالتالي استبدال الجزيء.
